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이용익이 항일운동을 하다 1907년 일제의 첩자에 의해 원통하게 숨지고, 1910년 국권이 상실된 후 교주 이종호와 보성중학 교장 노벽린이 해외 망명길에 오르면서 보성전문은 졸지에 공중분해될 위기에 처하고 만다.

그러자 천도교의 손병희가 보성전문을 인수하였다. 당시 천도교회는 민권운동의 가장 강력한 보루였으며, 이미 10여 개의 학교를 운영하고 있었다. 천도교 총부는 1911년 들어 보성전문의 경영을 맡으면서 학감이던 윤익선을 교장에 임명하였고, 천도교 총부측의 최린은 중학교 교장대리로 임명하였다.

이때부터 보성전문은 동학을 계승한 민족종교인 천도교 계통의 학교로 새롭게 자리매김하였다.[5] 그러나 천도교는 보성전문을 종교계 학교로 만들려고 하지 않았을 뿐 아니라 일부 미션스쿨 학교처럼 교학의 목적을 자기 교파의 교리에 얽매려 하지 않았다.

천도교의 금전적 지원이 가능해지자, 여태 사용하던 기와집을 허물고 신식 교사를 새로 지었다. 1918년에는 수송동에서 낙원동 교사로 이전하였고, 여기서 손병희와 보전 학생들을 주축으로 한 3.1 운동이 일어났다.[6] 1922년에는 송현동 교사로 이전하였다.

3.1 운동의 여파로 손병희가 사망하고, 천도교 조직이 궤멸적 타격을 입자, 그 후유증으로 보성전문학교도 위기에 처하였다. 1919년초까지만 해도 보성전문에서 총 26명의 학생이 졸업하였으나, 3.1 운동 당시 워낙 많은 보전 학생들이 구속되고 퇴학 당하다보니 1920년에는 졸업생 숫자가 11명으로 줄어들었을 정도로 교세가 위축되었다. 1920년 교장에 취임한 고원훈은 김기태(金琪邰)에게서 거액의 기부금을 유치하는 등 보전의 경영을 정상화하기 위해 노력하였으나, 학교의 재정이 악화되면서 물러났다. 그 후 보전 졸업생이며 유명 변호사였던 허헌이 잠시 교장으로 취임하였다가 1924년에 물러났고, 그 뒤로도 보성전문의 재정은 계속 불안한 상태를 유지하였다.

그러다가 1929년 세계 경제공황이 몰아닥치자, 보성전문은 재정난에 더욱 심하게 휘청거리기 시작했다. 그러나 1932년에 인촌 김성수가 보성전문 이사 김병로와 교섭하여 재단을 인수하면서 보전은 다시 활기를 찾았다. 이미 중앙학원을 경영하던 김성수가 보성전문을 추곡 5천 석의 토지 기부 대가로 인수한 것.